江苏省技术产权交易市场

消化系统恶性肿瘤诊治新靶标筛选及临床应用
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    56400557017344015747
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    消化系统肿瘤是世界范围内高发的一类恶性肿瘤,根据全国肿瘤登记中心数据显示,其发病和死亡例数分别占全部恶性肿瘤的38.22%和46.06%。近年来,我国的消化系统肿瘤发病率和死亡率均呈上升趋势,是我国亟需解决的重大公共卫生问题。由于患者早期症状等不明显,早期诊断方法少,大多数患者确诊时已处于肿瘤中晚期,患者可选的有效治疗手段有限,预后较差,总体生存期较短,因此深入研究消化系统肿瘤并探寻新的诊断和治疗靶点是迫在眉睫的医疗和科研任务。
    1、lncRNA和蛋白在消化系统肿瘤发生发展中发挥重要作用,可作为消化系统肿瘤诊断和分子治疗的潜在靶标。
    lncRNAPVT1在胆管癌中表达明显升高,实验结果表明,PVT1的下调在体内外对细胞的迁移和增殖有明显的抑制作用,根据RNA测序分析,PVT1敲低显著影响细胞血管生成、细胞增殖和凋亡过程相关的靶基因,RNA免疫沉淀分析表明,PVT1通过与PRC2结合,可以调节ANGPTL4启动子的组蛋白甲基化,从而促进细胞生长、迁移和凋亡的进展,提示lncRNAPVT1可作为胆管癌干预靶点;同时在食管鳞状细胞癌临床肿瘤样本中lncRNACCAT1的表达显著增加,并与其预后相关,CCAT1基因敲除显著抑制了体外和体内的增殖和迁移。RNA序列分析显示,CCAT1基因敲除优先影响与细胞增殖、细胞迁移和细胞粘附相关的基因。机制研究发现,CCAT1可以作为两种不同表观遗传修饰复合物PRC2的5?结构域和CCAT1结合SUV39H1的3?结构域的支架,并调节细胞核中SPRY4启动子的组蛋白甲基化。在细胞质中,CCAT1调节HOXB13作为miR-7的分子诱饵,miR-7是一种靶向CCAT1和HOXB13的微RNA,从而促进细胞生长和迁移,提示CCAT1可能作为食管癌诊断和治疗的靶点。SP、NK1R、HMGB1等基因和蛋白在消化系统肿瘤中显著异常上调,SP/NK1R信号途径促进PI3K-AKT通路,能够显著促进胆囊癌增殖转移,可能是胆囊癌发生发展的重要因素;HMGB1通过其受体晚期糖基化终末产物受体促进胆管癌细胞的EMT过程,促进胆管癌细胞的增殖和转移,均可以作为胆管癌等消化系统恶性肿瘤诊断和治疗的潜在靶标。
    2、靶向lncRNA或相关蛋白靶标,能够有效增加消化系统肿瘤化疗疗效,改善肿瘤患者生存质量,助力临床诊治肿瘤患者预后。
    化疗是消化系统肿瘤治疗方法之一,然而消化系统肿瘤对许多化疗药不敏感。重组东亚钳蝎镇痛抗肿瘤肽,靶向多种基因和蛋白,可以增加胆管癌对化疗药的敏感性;NK4通过调节固有的凋亡通路来调节5-氟尿嘧啶在胆管癌细胞中的敏感性;三氧化二砷可以诱导细胞凋亡,增加CD133+胆囊癌细胞对化疗药敏感性。同时,靶向SP/NK-1R信号途径能够显著抑制神经元兴奋性,减轻神经炎症,缓解慢性疼痛症状,改善患者生存质量。此外,我们研究发现基于我们已发现的靶标能够帮助消化系统恶性肿瘤预后的临床诊治。
    以项目成果为基础,发表论文19篇,其中国内高水平杂志收录6篇,申报国家发明专利4项,授权国家发明专利2项,并获得国家自然科学基金和省自然科学基金等多个项目资助。我们将筛选出来的靶标应用于消化系统肿瘤的临床诊断,自2014年来在扬州大学附属医院、常州市第二人民医院、淮安市第一人民医院等单位推广应用,惠及来自全国多地的患者,同时,也覆盖江苏省内全部12个地级市,与目前已有的诊断方式相比,利用我们新筛选的靶标,可以更快捷、更全面的进行消化系统恶性肿瘤的诊断,项目的推广应用有助于提高消化系统肿瘤的诊疗水平。
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